Zhao X, Zhang M, Wang J, Ji K, Wang Y, Sun X, Xu C, Wang Q, He N, Song H, Du L, Wang F, Huang H, Liu Y, Liu Q. NMN ameliorated radiation induced damage in NRF2-deficient cell and mice via regulating SIRT6 and SIRT7. Free Radic Biol Med. 2022 Oct 14:S0891-5849(22)00897-8. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2022.10.267. Epub ahead of print. PMID: 36252808.
北京协和医学院科研创新:补充烟酰胺单核苷酸可保护肠道免受癌症放疗副损伤
北京协和医学院研究发现,补充NMN(烟酰胺单核苷酸)可减轻NRF2(核转录因子红细胞系-2相关因子2)缺陷小鼠因癌症放射治疗造成的肠道细胞DNA损伤,减少细胞氧化应激反应,提高肠道细胞的存活率,从而减轻肠道损伤。

人口老龄化加剧导致癌症病例增加。国家癌症中心发布2022年全国癌症报告,数据显示结直肠癌、胃癌、肝癌等腹腔癌发病人数分别位居前四,宫颈癌等盆腔癌位居第九。受年龄、身体状况等因素影响,一些患者无法承受化疗带来的身体损伤,选择通过局部放射治疗来杀灭肿瘤细胞。然而,放射治疗所产生的电离辐射(有效刺激肿瘤微环境中局部损伤或炎症的治疗方式)会对人体的健康器官造成损伤。有研究报道,腹腔癌和盆腔癌放疗的患者中,60%-80%会出现如腹痛、急性腹泻、恶心等早期肠道损伤症状,严重影响患者的生活质量。此外,老年人因肠道结构改变等因素会对电离辐射更加敏感。
DNA损伤和氧化应激反应是电离辐射的两个主要损伤机制,而已有研究证实NRF2(核转录因子红细胞系-2相关因子2)是修复DNA损伤及抗氧化调节的关键保护因子。有研究报道NRF2激动剂已被用作一种有效的抗氧化剂,以治疗电离辐射后导致的疾病。但是,NRF2水平会随着年龄增长而逐渐降低。因此,关于放疗对老年个体造成的肠道损伤,一直没有针对性的有效方案。
2022年11月,北京协和医学院的研究人员发表一项动物研究,发现补充NMN(烟酰胺单核苷酸)可减轻NRF2缺陷小鼠因电离辐射造成的肠道细胞DNA损伤,减少细胞氧化应激反应,提高肠道细胞的存活率,从而减轻肠道损伤。此项研究发表于《自由基生物学与医学》(Free Radical Biology and Medicine)。
NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)作为细胞能量代谢和DNA修复的关键辅酶,在衰老与长寿中发挥重要调节作用,而NMN作为NAD+的直接前体,补充NMN可提高NAD+的水平。SIRT1是NAD+的依赖酶,已有研究证明SIRT1可通过调节NRF2水平以调节抗氧化基因的表达,也有研究发现补充NMN可提升PARP1(多聚ADP核糖聚合酶1)水平从而加速DNA损伤修复。但NMN对电离辐射造成的肠道损伤潜在保护作用及其机制仍不清楚。
研究人员首先进行了细胞实验。检测了NRF2缺失细胞中的过氧化水平是否与SIRT蛋白有关。结果发现,NRF2缺失的细胞中SIRT6和SIRT7的水平显著降低,而SIRT6和SIRT7的水平提升可将NRF2缺失的细胞中ROS(活性氧)减少约30%。还发现NRF2缺失的细胞经过电离辐射后,存活率显著降低,γH2AX(DNA损伤的生物标志物)病灶数目增加,而SIRT6和SIRT7水平提升可显著提高NRF2缺失的细胞存活率,减少γH2AX病灶数目。这表明SIRT6和SIRT7可使电离辐射后的NRF2缺失细胞加速增殖,减轻辐射后的DNA损伤,在NRF2缺失细胞中起到重要作用。

随后,研究人员检测了补充NMN后是否可以提升SIRT6和SIRT7的蛋白水平。结果发现,补充NMN显著增加了NRF2缺失细胞中SIRT6和SIRT7水平。还发现,补充NMN可显著减少NRF2缺失细胞中50%的ROS水平。这表明NMN的加入,可以通过调节SIRT蛋白水平以降低活性氧水平,从而使NRF2缺失的细胞活性提升。

为进一步确定NRF2缺失细胞经过电离辐射后NMN能否发挥保护作用,研究人员选择不同剂量的照射线照射NRF2缺失细胞,发现4Gy照射时NRF2缺失细胞死亡率最高,而补充NMN后,NRF2缺失细胞的存活率显著提升20%,γH2AX病灶数量明显减少。这说明,补充NMN可通过刺激细胞增殖和改善DNA损伤以保护NFR2缺失细胞免受电离辐射影响。

研究人员又进行了动物实验,以测试NMN是否可以保护小鼠肠道免受电离辐射损伤。在本项研究中,研究人员选取8周大的NRF2缺陷小鼠以及NRF2阳性小鼠作为实验对象,将NRF2缺陷小鼠随机分为4组:两组组补充PBS(磷酸盐溶液),两组补充NMN(300mg/kg/天);将NRF2阳性小鼠作为对照,同样分为4组:两组组补充PBS,两组补充NMN 。12个月后,将两种小鼠中分别补充PBS和NMN的其中一组小鼠接受15Gy腹部电离辐射。照射7天后对小鼠进行组织取样进行检测。

绒毛长度可以在一定程度上反应肠道的状况,研究者测试了肠绒毛长度以判断NRF2缺失小鼠肠道损伤情况,发现经过电离辐射后,没有补充NMN的NRF2缺陷小鼠的肠绒毛长度变短,而补充NMN后绒毛长度增长30%。这表明,在NRF2缺失的情况下,NMN可以防止电离辐射引起的肠道损伤。
总之,此研究表明,NRF2缺失会降低SIRT表达,导致ROS水平升高。SIRT6和SIRT7的过表达或补充NMN都可以逆转这些变化,并可保护NRF2缺失细胞小鼠免受电离辐射引起的肠道损伤。“NMN将替代NRF2成为老年人群量身定做的放疗新方法” 研究人员说,“NMN可作为老年急性放射性肠损伤患者的候选有效方案。”