北京协和医学院科研创新:补充烟酰胺单核苷酸可保护肠道免受癌症放疗副损伤

北京协和医学院研究发现,补充NMN(烟酰胺单核苷酸)可减轻NRF2(核转录因子红细胞系-2相关因子2)缺陷小鼠因癌症放射治疗造成的肠道细胞DNA损伤,减少细胞氧化应激反应,提高肠道细胞的存活率,从而减轻肠道损伤。

作者: huangyixue,
北京协和医学院科研创新:补充烟酰胺单核苷酸可保护肠道免受癌症放疗副损伤

人口老龄化加剧导致癌症病例增加。国家癌症中心发布2022年全国癌症报告,数据显示结直肠癌、胃癌、肝癌等腹腔癌发病人数分别位居前四,宫颈癌等盆腔癌位居第九。受年龄、身体状况等因素影响,一些患者无法承受化疗带来的身体损伤,选择通过局部放射治疗来杀灭肿瘤细胞。然而,放射治疗所产生的电离辐射(有效刺激肿瘤微环境中局部损伤或炎症的治疗方式)会对人体的健康器官造成损伤。有研究报道,腹腔癌和盆腔癌放疗的患者中,60%-80%会出现如腹痛、急性腹泻、恶心等早期肠道损伤症状,严重影响患者的生活质量。此外,老年人因肠道结构改变等因素会对电离辐射更加敏感。

DNA损伤和氧化应激反应是电离辐射的两个主要损伤机制,而已有研究证实NRF2(核转录因子红细胞系-2相关因子2)是修复DNA损伤及抗氧化调节的关键保护因子。有研究报道NRF2激动剂已被用作一种有效的抗氧化剂,以治疗电离辐射后导致的疾病。但是,NRF2水平会随着年龄增长而逐渐降低。因此,关于放疗对老年个体造成的肠道损伤,一直没有针对性的有效方案。

2022年11月,北京协和医学院的研究人员发表一项动物研究,发现补充NMN(烟酰胺单核苷酸)可减轻NRF2缺陷小鼠因电离辐射造成的肠道细胞DNA损伤,减少细胞氧化应激反应,提高肠道细胞的存活率,从而减轻肠道损伤。此项研究发表于《自由基生物学与医学》(Free Radical Biology and Medicine)。

NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)作为细胞能量代谢和DNA修复的关键辅酶,在衰老与长寿中发挥重要调节作用,而NMN作为NAD+的直接前体,补充NMN可提高NAD+的水平。SIRT1是NAD+的依赖酶,已有研究证明SIRT1可通过调节NRF2水平以调节抗氧化基因的表达,也有研究发现补充NMN可提升PARP1(多聚ADP核糖聚合酶1)水平从而加速DNA损伤修复。但NMN对电离辐射造成的肠道损伤潜在保护作用及其机制仍不清楚。

研究人员首先进行了细胞实验。检测了NRF2缺失细胞中的过氧化水平是否与SIRT蛋白有关。结果发现,NRF2缺失的细胞中SIRT6和SIRT7的水平显著降低,而SIRT6和SIRT7的水平提升可将NRF2缺失的细胞中ROS(活性氧)减少约30%。还发现NRF2缺失的细胞经过电离辐射后,存活率显著降低,γH2AX(DNA损伤的生物标志物)病灶数目增加,而SIRT6和SIRT7水平提升可显著提高NRF2缺失的细胞存活率,减少γH2AX病灶数目。这表明SIRT6和SIRT7可使电离辐射后的NRF2缺失细胞加速增殖,减轻辐射后的DNA损伤,在NRF2缺失细胞中起到重要作用。

SIRT6和SIRT7的过表达可将NRF2缺失细胞中ROS减少约30%

随后,研究人员检测了补充NMN后是否可以提升SIRT6和SIRT7的蛋白水平。结果发现,补充NMN显著增加了NRF2缺失细胞中SIRT6和SIRT7水平。还发现,补充NMN可显著减少NRF2缺失细胞中50%的ROS水平。这表明NMN的加入,可以通过调节SIRT蛋白水平以降低活性氧水平,从而使NRF2缺失的细胞活性提升。

补充NMN可显著减少NRF2缺失细胞中50%的ROS水平

为进一步确定NRF2缺失细胞经过电离辐射后NMN能否发挥保护作用,研究人员选择不同剂量的照射线照射NRF2缺失细胞,发现4Gy照射时NRF2缺失细胞死亡率最高,而补充NMN后,NRF2缺失细胞的存活率显著提升20%,γH2AX病灶数量明显减少。这说明,补充NMN可通过刺激细胞增殖和改善DNA损伤以保护NFR2缺失细胞免受电离辐射影响。

补充NMN显著提升NRF2缺失细胞存活率20%

研究人员又进行了动物实验,以测试NMN是否可以保护小鼠肠道免受电离辐射损伤。在本项研究中,研究人员选取8周大的NRF2缺陷小鼠以及NRF2阳性小鼠作为实验对象,将NRF2缺陷小鼠随机分为4组:两组组补充PBS(磷酸盐溶液),两组补充NMN(300mg/kg/天);将NRF2阳性小鼠作为对照,同样分为4组:两组组补充PBS,两组补充NMN 。12个月后,将两种小鼠中分别补充PBS和NMN的其中一组小鼠接受15Gy腹部电离辐射。照射7天后对小鼠进行组织取样进行检测。

NMN可以防止电离辐射引起的肠道损伤

绒毛长度可以在一定程度上反应肠道的状况,研究者测试了肠绒毛长度以判断NRF2缺失小鼠肠道损伤情况,发现经过电离辐射后,没有补充NMN的NRF2缺陷小鼠的肠绒毛长度变短,而补充NMN后绒毛长度增长30%。这表明,在NRF2缺失的情况下,NMN可以防止电离辐射引起的肠道损伤。  

总之,此研究表明,NRF2缺失会降低SIRT表达,导致ROS水平升高。SIRT6和SIRT7的过表达或补充NMN都可以逆转这些变化,并可保护NRF2缺失细胞小鼠免受电离辐射引起的肠道损伤。“NMN将替代NRF2成为老年人群量身定做的放疗新方法” 研究人员说,“NMN可作为老年急性放射性肠损伤患者的候选有效方案。”

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