西北大学研究发现,提升NAD+水平可改善渐冻症小鼠运动神经元的健康

美国西北大学研究发现,在渐冻症早期,小鼠大脑的运动皮层就已经开始出现代谢不平衡现象,如能量产生减少、NAD+水平降低。而补充NMN可提高渐冻症小鼠的线粒体结构完整性,并修复运动神经元。

作者: Jim Lee, 北京协和医学院,肿瘤学硕士
NMN改善神经健康,为治疗渐冻症提供新希望

渐冻症是一种罕见的运动神经元病,患者的运动神经元会发生退行性改变,并伴有肌肉萎缩、 肌无力等症状,如同身体被逐渐冰冻。目前,渐冻症与癌症、艾滋病、白血病以及类风湿并列为“世界五大绝症”,尚无治愈方法,也缺乏有效的措施来阻止或逆转疾病的进展。

2022年3月,美国西北大学的研究团队发现,早期渐冻症小鼠大脑的运动皮层NAD+(负责细胞能量代谢和NAD修复的重要辅酶)水平降低、能量产生减少。而补充NMN,可提高渐冻症小鼠神经细胞线粒体结构完整性,修复运动神经元。目前这项研究已在国际权威期刊《科学报告》(Scientific Reports)发表。

图1 健康人与渐冻症患者的神经元、肌肉对比

TDP-43是一种重要的RNA结合蛋白,其基因突变可导致渐冻症。既往研究显示,在正常细胞中,TDP-43蛋白主要弥散分布于细胞核内;但在疾病状态下,TDP-43蛋白会聚集成团。同时,《神经病理学报》《细胞神经科学前沿》等期刊上的研究显示,因TDP-43蛋白异常聚集而患渐冻症的人群,其神经细胞内的线粒体也存在功能障碍。

线粒体数量、质量和功能的完整性对维持细胞和组织的代谢平衡也发挥着重要作用。为此,研究人员设想通过代谢组学分析,来验证早期渐冻症小鼠(TDP-43转基因小鼠)的运动皮层中是否会出现代谢失衡现象。

结果发现,渐冻症小鼠在出生第15天就出现了线粒体功能障碍。且研究人员通过代谢分析软件进行富集分析发现,与正常小鼠相比,渐冻症小鼠大脑运动皮层产生的能量显著减少, NAD+水平明显降低。这表明,在渐冻症早期,小鼠大脑的运动皮层中就已经开始出现代谢失衡现象。

图2 正常小鼠与渐冻症小鼠的大脑运动皮层中的能量及NAD+水平对比

基于上述研究结果,研究团队提出了他们的假设:通过补充NMN可提高NAD+水平,从而维持细胞代谢平衡,改善运动神经元健康。

研究团队提取正常小鼠和渐冻症小鼠的运动神经元,并将其置于培养基中培养。结果发现,与正常的小鼠相比,渐冻症小鼠的轴突长度显著缩短,且树突数量减少,这会导致渐冻症小鼠大脑中信息传递的精准度下降。

随后,研究人员在正常小鼠和渐冻症小鼠的神经元培养基中分别加入NMN。结果发现,补充NMN的渐冻症小鼠的轴突长度显著增加,约80%的轴突长度超过300μm。这表明,补充NMN可修复渐冻症小鼠的运动神经元。

此外,研究团队借助显微镜观察到,补充NMN还可显著改善细胞内的线粒体结构,使其结构趋于完整。

图3 正常小鼠及渐冻症小鼠补充NMN后轴突长度对比

“我们的研究表明,通过补充NMN调节细胞能量代谢失衡,可修复渐冻症患者的运动神经元,这不失为一种渐冻症治疗策略。” 正如研究人员所说,本研究证实了在渐冻症早期便会出现代谢失衡,如能量产生减少、NAD+水平降低。而补充NMN,可提高线粒体结构的完整性,并修复渐冻症小鼠的运动神经元。

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