华西医院研制出可在多器官内成倍提高吸收速度的NMN纳米晶体

纳米晶体包被的NMN等NAD+前体可以在更长的时间范围内维持血清及多个器官中NAD+的高水平,使心肌缺血治疗效果更佳。

作者: Mercury, 北京协和医学院博士

与传统的制药工艺相比,纳米晶体药物是近年来比较热门的一类新型制药技术,借助于纳米载体材料将药物吸附、结合、分散或包裹其中。与传统载药方式相比,纳米晶体材料可通过保护药物免受降解而增加其半衰期,提高难溶性药物的溶解度和递送效率,以此提高药物的作用效果,因此正在被越来越多的制药企业所采用。

NAD+(Nicotinamide Adenine Dinucleotide,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)在调节机体寿命和细胞代谢中起着关键作用。NMN(β-烟酰胺单核苷酸)可以通过提高体内NAD+分子水平从而起到抗衰老的效果。NMN进入体内后很快就会被代谢为NAD+,而NAD+分子不稳定,容易被迅速代谢掉,因此缓慢而持续的补充NAD+,对于NMN的疗效就更显得尤为重要。

今年2月,来自四川大学华西医学院的杨倩教授成功制备了包含NMN前体和白藜芦醇(NAD+活性增强剂)的纳米晶体。口服这些纳米晶体药物显著减缓了NMN前体的释放,可以在更长的时间范围内维持血清及多个器官中NAD+的高水平。此外,纳米晶体包被的NMN治疗心肌缺血效果更佳1。此项结果发表在《发现药物》(Drug Discovery)杂志上。

纳米晶体可以有效控制NMN的释放速度

肠胃在一定时间内吸收药物的能力是有限的,药物在肠胃中停留的时间越长、有效成分释放得越慢,吸收效果越好。研究人员发现利用纳米晶体材料包裹NMN前体可以有效地控制NMN前体的释放,是一种可行的缓释方式。结果如图1B所示,在酸性条件下(pH=1.2,接近于哺乳动物胃内pH),未经包被的NMN前体在12小时后释放约80%,而经过纳米晶体包被的 NMN前体在12小时后仅释放不足20%,纳米晶体包被可大幅度延长药物释放的时间,防止药物浓度骤然增加,以及大量有效成分被直接排出体外造成的浪费,为减少口服药物次数提供了可能。

图1: 纳米晶体可以减缓NMN前体的降解速度
(A)图示意纳米晶体结构;(B)图中纵坐标代表小鼠NMN前体的释放百分比,横坐标代表服药时间,单位为小时,在酸性条件下(pH=1.2),未经包被的NMN前体在12h后释放约80%,而经过纳米晶体包被的 NMN前体在12h后仅释放不足20%,纳米晶体包被可大大的延长药物释放的时间,防止药物浓度骤然增加,随后短时间内被代谢掉。

纳米晶体包被NMN可以更有效地提高多器官内NAD+水平

体外实验的研究结果如此显著,但应用于体内时是否可以达到同样显著的效果尚未可知。于是研究人员对纳米晶体包被NMN进行了体内实验。共设计了4个实验组,其中包括安慰剂组(即不服用NMN前体)、直接口服NMN前体、服用纳米晶体包被的NMN前体,以及第4组:同时服用NMN前体和纳米晶体材料,但未经组装和包被。

以上几组中NMN前体的剂量均为100mg/kg,服药4小时后,检测血浆中NAD+含量,除未服药的安慰剂组外,其余三组明显具有差别。但是服药8小时后,服用纳米晶体包被的NMN前体组小鼠血浆中NAD+含量显著高于其他组。随后研究人员在心脏、大脑、肾脏和肝脏等四个器官中也发现了类似的现象。证明纳米晶体包被确可以减缓NMN前体的释放,让服药后体内都可以在更长时间内保持一个较高的NAD+水平

图2: 纳米晶体包被NMN前体可提高多器官内NAD+水平
(A)图中纵坐标代表血浆中NAD+分子水平,共采集了3个时间点,基线(即为服用药物)、服药后4h和服药后8h,服药后4h后,除未服药的安慰剂组外,其余三组无明显差别;服药8h后,服用纳米晶体包被的NMN前体组小鼠血浆中NAD+含量显著高于其他组。(B)图中纵坐标代表服药8h后小鼠各脏器中NAD+水平,服用纳米晶体包被的NMN前体组小鼠心脏、大脑、肾脏和肝脏等器官中NAD+含量均显著高于其他组。用单因素方差分析(One-way ANOVA)和 Tukey’s HSD 显著性检验进行假设检验, 标记* p <0.05,*** p <0.001 被认为具有统计学意义。

纳米晶体包被NMN治疗心肌缺血效果更佳

研究人员随后继续探究了纳米晶体包被NMN的实际治疗效果,以心肌缺血为例进行实验。研究人员通过手术结扎小鼠的左冠状动脉前支,30分钟后再解开,以此来模拟心肌缺血的状态,并在手术前后给小鼠口服药物。随后检测了小鼠心肌的恢复情况,结果发现对照组心肌梗死面积约为30%,而服用NMN前体可以有效地降低至大约20%,而服用纳米晶体包被NMN组心肌梗死的面积进一步降低到15%左右。证明纳米晶体包被NMN治疗心肌缺血效果更佳。

图3: 纳米晶体包被的NMN前体治疗心肌缺血效果更佳
图中纵坐标代表心肌梗死面积占心房面积的百分比,与对照组(安慰剂)相比,补充NMN前体的受试者脂肪重量占体重百分比显著降低。用 T 检验进行假设检验,* p <0.05 被认为具有显著统计学意义。

前景展望

该研究者在文章中表示,应用纳米晶体材料包被NMN等NAD+前体,可以显著减缓释放,防止药物浓度骤然增加造成的短时间内被代谢,可以在更长的时间范围内维持NAD+的高水平,使治疗心肌缺血等心脑血管疾病的效果更佳。