中国科学家研究发现,纳米晶体外壳可有效延长NAD+前体作用时间并减轻小鼠心肌缺血损伤

四川大学华西医院研究发现,利用纳米晶体材料包裹NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)的前体NR(烟酰胺核糖)及白藜芦醇(一种化合物),可以有效控制NR在小鼠体内的释放速度,仅8小时就可以显著提升小鼠血液及多个器官内NAD+的浓度,在模拟小鼠心肌缺血的实验中,纳米晶体可以有效保护心脏,显著降低心肌缺血损伤面积。

作者: Mercury, 北京协和医学院博士

与传统制药工艺相比,纳米晶体是一种可以提高难溶性药物的溶解度、并控制药物释放速度的新型制剂方法,采用纳米晶体材料包裹药物可延长药物在体内的作用时间,因此正在被越来越多的制药企业所采用。

近日,四川大学华西医院的研究人员成功研制了一种包含NR(烟酰胺核糖)和白藜芦醇(一种化合物)的纳米晶体。口服这种纳米晶体可显著减缓NR的释放速度,仅8小时就可以显著提升小鼠血液及多个器官内NAD+的浓度,并可使NAD+长时间发挥作用,在模拟小鼠心肌缺血的实验中,纳米晶体可以有效保护心脏,显著减少心肌缺血损伤面积。此项结果发表于《药物发现》(Drug Discovery)期刊。

NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)作为负责细胞能量代谢和NDA修复的关键辅酶,在调节细胞衰老和维持组织正常功能方面起到关键作用。NR(烟酰胺核糖)作为NAD+的间接前体可在细胞内转化成NAD+。然而口服NR容易被机体迅速代谢,因此缓慢而持续的让NR发挥作用,可提高NAD+的生物利用度。

白藜芦醇是一种天然小分子药物,既往研究表明,白藜芦醇可增加NAD+的直接前体NMN(烟酰胺单核苷酸)的生物利用率。因口服白藜芦醇在体内的溶解度差并且代谢迅速,所以白藜芦醇的生物利用度极低。

如果将NR与白藜芦醇联合应用,并用纳米晶体材料对二者进行包裹,能否增强两种物质的效能尚未可知,华西医院的科研人员对此展开了研究。

药物在肠胃中停留的时间越长,有效成分释放得时间就越久,机体吸收效果就越好。研究人员通过体外实验测试了在模拟哺乳动物胃酸条件下,使用纳米晶体材料包裹的NR+白藜芦醇的释放结果。结果显示,没有纳米晶体包裹的NR+白藜芦醇在12小时后释放约80%,而有纳米晶体包裹的NR+白藜芦醇在12小时后仅释放不到20%。可见,纳米晶体包裹后,可大幅度延长NR+白藜芦醇释放的时间,防止药物浓度骤然增加且短时间内被代谢出去,为减少服用次数提供了可能。

纳米晶体材料可以延缓NR的降解速度

体外实验的研究结果如此显著,研究人员接着进行了动物体内实验,首先将小鼠分成4组:1组小鼠作为对照组仅服用海藻酸钠溶液,2组小鼠口服NR,3组小鼠口服NR+白藜芦醇,4组小鼠口服纳米晶体包裹的NR+白藜芦醇。于4小时、8小时后分别检测血液中NAD+水平。

结果显示,4小时后,服用纳米晶体包裹的NR+白藜芦醇组小鼠血浆中NAD+含量最高,其次是NR+白藜芦醇组小鼠。但服药8小时后,服用纳米晶体包裹的NR+白藜芦醇组小鼠血浆中NAD+含量持续升高且显著高于其他组,而其他组NAD+含量均呈下降状态。 

纳米晶体包裹的NR在血浆以及脏器中的NAD+水平最高

随后研究人员对小鼠的心脏、大脑、肾脏和肝脏四个器官进行检测,结果发现纳米晶体包裹的NR+白藜芦醇组小鼠各器官内的NAD+分子水平最高。

以上研究证明,纳米晶体包裹确实可以减缓NR的释放速度,提高了NAD+在体内的生物利用度。

研究人员随后检测了4组小鼠体内药物毒性反应,结果发现,没有发生小鼠死亡及不适症状。因此研究人员表明NR、白藜芦醇、纳米晶体对心脏、大脑、肾脏和肝脏没有毒性作用。

为了测试提升NAD+含量是否可以保护器官免受损伤,研究人员以小鼠心肌缺血为例进行实验,对纳米晶体的实际应用效果进行研究,研究人员通过手术使小鼠模拟心肌缺血状态并分为四组,分别给予安慰剂、NR、NR+白藜芦醇、纳米晶体,检测小鼠的心肌损伤情况。

结果发现,对照组小鼠心肌梗死面积约为30%,服用NR的小鼠可减少至大约20%,而服用纳米晶体的小鼠心肌梗死面积减少至15%左右。此研究表明纳米晶体对减轻心肌缺血损伤效果更佳。

纳米晶体包裹的NR+白藜芦醇可显著减少心肌缺血面积

总的来说,应用纳米晶体材料包裹NR可以显著减缓NR的释放速度,延长药物的作用时间,提高生物利用率,且对主要器官无副作用,并为改善心肌缺血等心脑血管疾病提供了理论基础。

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