让癌症患者头疼的“化学雾”,“全球第一”医院发现了有效减轻办法

美国梅奥诊所神经外科的研究人员发现,癌症患者在化疗期间补充NMN,不仅不影响化疗结果,还可以挽救海马脑区的神经发生现象,改善化疗导致的认知障碍。在更多科学家的努力下,或许NMN未来有一天可以彻底清除“化学雾”阴霾。

作者: Mercury, 北京协和医学院博士

《孙子兵法》里说“不战而屈人之兵,善之善者也”,意思是如果能够不用打仗的方式就可以实现目标,再好不过了。在医学领域,研究人员也希望在疾病治疗中能够实现“不战而屈人之兵”,在不损伤其他健康组织器官的前提下治愈疾病。

但在当前的医疗条件下,药物副作用很难避免,一些副作用比较大的药物甚至可以说是“伤敌一千,自损八百”,化疗就是这样一类“烈性”药物。头发脱落只是其中的一个副作用,但其副作用远不止于此。

化疗是目前治疗癌症最有效的手段之一,它通过化学药物杀灭癌细胞,通过口服、静脉和体腔等途径给药,化疗药物会随着血液循环遍布全身的绝大部分器官和组织。因此,在杀灭癌细胞的同时对其他细胞也有一定的毒副作用,对神经系统的伤害最为严重。化疗会导致认知损伤,记忆能力下降,这一现象被称为“化学雾”。这种认知失调可能会在化疗后持续数月甚至数年,在接受化疗的患者中,有高达75%的患者会出现“化学雾”。

此前曾有研究披露过NMN(β-烟酰胺单核苷酸)可以改善老年痴呆症患者的认知障碍1,或许是被此研究激发了灵感,来自美国梅奥诊所的Osamu Hori教授提出了一个大胆的假设,在化疗期间补充NMN或许可以有效改善 “化学雾”。为此,他和团队有针对性地设计了实验。实验结果发现,在化疗期间补充NMN可以挽救海马脑区神经发生的现象,改善化疗导致的认知障碍2,此项研究于2021年7月发表于《癌症研究》(Cancer Res)杂志上。

化疗期间补充NMN不影响化疗效果

顺铂是常见的化疗药物,研究人员通过在小鼠腹腔注射顺铂(2.3mg/kg)来模拟病人的化疗过程。实验组在化疗的同时腹腔注射NMN(100mg/kg),而对照组则不补充NMN。研究人员首先探究,在化疗期间补充NMN是否会影响化疗的效果,结果发现NMN组及对照组的肿瘤体积在化疗后均出现显著降低,且无明显的差异,这表明化疗期间补充NMN不会影响化疗效果。 

图1 化疗期间补充NMN不影响化疗效果
(A)图中示意肿瘤组织的情况;(B)图是对(A)图的总结,图中纵坐标代表肿瘤的重量,与安慰剂组相比,化疗药物组肿瘤体积显著降低;在化疗期间补充NMN并未影响化疗的效果,两组肿瘤体积均降低且无明显差异。用双因素方差分析(Two-way ANOVA)和Tukey’s HSD显著性检验进行假设检验, ***p <0.001被认为具有统计学意义。

可以减轻化疗导致的认知损伤

研究人员继续探究,化疗的同时补充NMN是否可以避免认知损伤。他们采用“新物体识别实验”来检测小鼠的认知行为,实验训练期间,小鼠与旧玩具玩耍,检测时为小鼠添加新玩具,小鼠会更喜欢去探索新玩具,而认知障碍的小鼠无法区分新旧玩具,探索新玩具时间降低。

结果发现,化疗会导致小鼠探索新玩具时间降低,即小鼠无法记起旧玩具,出现认知损伤,而补充NMN可以改善此现象。综上,研究人员发现化疗同时补充NMN可以减轻化疗导致的认知损伤。

图2 化疗时补充NMN可以减轻化疗导致的认知损伤
(A)图示意新物体识别实验流程,第一天让小鼠在实验环境中适应10分钟,第二天给两个相同的玩具,第三天,去掉一个旧玩具,更换一个新玩具,正常小鼠会更偏好新玩具,认知障碍的小鼠无法区分新旧玩具,探索新玩具的时间低于正常小鼠;(B)图为(A)图的统计图,纵坐标代表小鼠探索新物体的时间,与安慰剂组相比,化疗药物组小鼠探索新物体时间显著降低,小鼠出现认知障碍。在化疗期间补充NMN可以显著提高小鼠探索新物体的时间,改善小鼠的认知障碍。用双因素方差分析(Two-way ANOVA)和Tukey’s HSD显著性检验进行假设检验, * p <0.05,** p <0.01 被认为具有统计学意义。

NMN为何能挽救认知损伤?研究人员进一步挖掘NMN可以挽救化疗导致认知损伤的机制,海马体是大脑中一个形似海马的脑区,是记忆形成的重要区域。海马体中有神经干细胞,可以分化为新的神经元,这一过程被称为海马的神经发生,对认知功能有重要作用。有证据表明,海马体的神经干细胞容易受到化疗药物的影响,导致神经发生显著减少。

神经发生包括神经干细胞的增殖和分化两个阶段,在增殖阶段,一个干细胞复制分裂成两个细胞,在分化阶段,其中一个细胞逐渐分化成为神经元,另一个细胞保持干性进入下一轮增殖。

研究人员首先检测了神经干细胞的增殖能力。结果发现,化疗药物顺铂显著降低海马神经干细胞数目,而补充NMN可以减缓此降低过程。研究人员继续检测了神经干细胞的分化能力,发现化疗药物显著影响分化过程,形成的神经元树突分支减少。而补充NMN可以挽救此现象。综上,研究人员发现在化疗过程中补充NMN可以挽救化疗药物对海马神经发生的毒害,恢复海马神经干细胞的增殖及分化能力,这可能是NMN可以挽救认知损伤的原因。

何时能彻底清除“化学雾”阴霾?

长久以来,“化学雾”的出现让医生很头疼。有时化疗的副作用甚至会导致医生无法按照原有方案进行治疗。

目前针对这一现象的作用机理和有效干预手段的研究并不多,尚无可用于有效预防和治疗的措施。补充神经保护因子如哌醋甲酯,莫达非尼,二叶银杏等具有一定的疗效,临床上多用以上药物治疗。另外,也有研究报告,高剂量维生素E可通过消除自由基来防止和提高肿瘤患者“化疗脑3”。

此次梅奥诊所的研究人员在发现化疗期间补充NMN可以促进海马脑区神经发生,挽救认知损伤后,已经表示未来希望在这方面做更多的研究。在更多科学家的努力下,或许NMN未来有一天可以彻底清除“化学雾”阴霾。