哈佛医学院研究表明:提高“长寿蛋白”活性可改善肝损伤

美国贝勒医学院、哈佛医学院、宾夕法尼亚大学等多个机构的研究人员发现,补充NMN可以提升NAD+水平,从而提高“长寿蛋白”活性、延长端粒长度,改善肝纤维化。

作者: Yun, 哈尔滨医科大学硕士,普渡大学访问学者

端粒是染色体末端的一小段DNA,保护着染色体的完整性。端粒的长度随年龄的增长而缩短,同时会引起衰老相关退行性疾病,尤其是对肝脏和肺损害最严重。国际顶刊《自然评论遗传学》(Nature Reviews Genetics)的一项研究表明,当端粒受损时,大约20%和7%的人群会出现肺和肝纤维化。

此前的相关实验已证实,长寿蛋白Sirt1在肝脏的多种代谢过程中发挥重要作用,并与肝病的发展有关。如国际顶刊《自然评论分子细胞生物学》(Nature Reviews Molecular Cell Biology)的一项研究显示,肝脏中缺乏长寿蛋白时,会加速肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗。

虽然端粒和长寿蛋白都与衰老及相关疾病有关,但它们之间的关系并不明确。近期,美国贝勒医学院、哈佛医学院、宾夕法尼亚大学等多个机构的研究人员在《细胞代谢》(Cell Metabolism)上发表的一项研究表明,通过补充NMN可以提高长寿蛋白活性来增加端粒长度,从而改善肝纤维化。

图1 染色体、端粒示意图

这项研究中,研究人员首先设计了一种端粒功能障碍的模型鼠。随着端粒逐渐缩短,模型鼠会出现与端粒功能障碍相关的疾病,如早衰及肝细胞受损等。

接着,研究人员检测了模型鼠与正常鼠的肝脏组织中“长寿蛋白”含量,发现模型鼠肝脏中的“长寿蛋白”显著降低,说明端粒缩短可抑制“长寿蛋白”的活性。

由于“长寿蛋白”是一类NAD+依赖酶,因此研究人员设想通过补充NMN提高NAD+水平,从而提高“长寿蛋白”活性,改善端粒功能障碍引起的肝病。

研究人员发现,与健康小鼠相比,模型鼠的NAD+水平显著降低。但补充NMN后,模型鼠的NAD+水平恢复正常,同时模型鼠肝脏细胞毒性、纤维化标志物的表达水平显著降低。这表明,即使在端粒缩短的情况下,NMN仍可显著改善肝损伤和纤维化。

图2 模型鼠和正常小鼠的肝纤维化对比
红色信号代表肝纤维化情况;相比未处理,NMN可使红色信号减弱

为了更深入地了解NMN如何使端粒功能障碍的肝细胞免受损伤,研究人员分析了NMN与端粒及长寿蛋白之间的关系。

结果发现,补充NMN后,与长寿蛋白正常表达的小鼠相比,缺乏长寿蛋白的小鼠端粒更短。这说明,通过补充NMN维持端粒长度的作用需要长寿蛋白的参与。

这项研究表明,通过补充NMN提高NAD+的水平,可以有效防止因长寿蛋白缺乏引起的端粒变短,进而改善肝纤维化。研究人员表示,“虽然该研究尚处于动物实验水平,但这为证实NMN改善人类肝纤维化的临床试验打下了基础,也为改善其他与端粒功能障碍的相关疾病提供了新的研究方向。”