《衰老细胞》研究发现,补充NMN可激活衰老的骨骼干细胞

《衰老细胞》上的一项研究发现,抑制NAP1L2基因表达可显著提高骨髓干细胞的分化能力。此外,NMN可与NAP1L2蛋白结合并抑制其活性,从而提高骨髓干细胞分化为成骨细胞的能力。

作者: Yun, 哈尔滨医科大学硕士,普渡大学访问学者
《衰老细胞》研究发现,补充NMN可激活衰老的骨骼干细胞

干细胞是一种具有强再生能力的细胞,可分化成多种细胞或组织,但干细胞的分化能力随年龄的增加而逐渐降低。以骨髓干细胞为例,当其分化能力降低时,会导致骨骼变得多孔、脆性增加,从而引发骨质疏松等疾病。因此,如何提高干细胞的分化能力成为了近年来科学家们的研究重点。

最近,我国天津医科大学的研究人员在提高骨髓干细胞分化能力方面取得了重大突破。他们在《衰老细胞》(Aging cell)上发表的一项研究显示,补充NMN可通过降低“NAP1L2”蛋白的表达水平,延缓骨髓干细胞的衰老,提高其分化能力。NAP1L2蛋白是一种分子伴侣,其帮助蛋白质折叠和降解,维持细胞内蛋白质的稳态。

在本次实验中,研究人员首先对老年和年轻骨髓干细胞进行了基因检测。结果发现,与年轻骨髓干细胞相比,老年骨髓干细胞中分别有15个基因表达升高和7个基因表达降低。其中升高最显著的是NAP1L2基因(可生成NAP1L2蛋白)。这说明,NAP1L2基因会在衰老的骨髓干细胞中过度表达,生成过量的NAP1L2蛋白。

针对抑制NAP1L2基因表达是否会影响骨髓干细胞的分化能力,科研人员对此进行了研究。骨髓干细胞会分化为“成骨细胞”,从而形成骨骼。而 “碱性磷酸酶”是成骨细胞的表型标志物,其活性越高代表成骨细胞分化越成熟;“矿化结节”(钙、磷等无机盐沉积过程)则是成骨细胞分化成熟的标志。

对此,研究人员设置了8组培养细胞,并利用基因技术敲除NAP1L2基因或者使过NAP1L2基因过度表达。结果发现,敲除NAP1L2基因后,成骨细胞中的“碱性磷酸酶”活性显著提高;且在第14天时,成骨细胞出现明显的矿化结节。而NAP1L2基因过度表达组,则情况相反。这表明,抑制NAP1L2基因的表达,可显著提高骨髓干细胞的分化能力,促进骨骼生成。

图1(a)碱性磷酸酶染色,(b)茜素红染色,观察成骨细胞的矿化结节
注:染色后颜色越深代表成骨细胞分化越成熟

以上实验证明了,抑制NAP1L2基因表达来提高骨髓干细胞分化能力的可行性。随后,研究人员试图找到可有效抑制NAP1L2蛋白活性的物质,从而改善老年人的骨质疏松症。经过大量筛选后,研究人员发现NMN可与NAP1L2蛋白结合,并抑制其活性。

当研究人员在培养基中加入NMN时发现,补充NMN显著减轻了骨髓干细胞中与衰老相关的β-半乳糖苷酶的积累。也就是说,补充NMN延缓了骨髓干细胞的衰老。

同时,研究人员还发现,在NAP1L2基因过度表达的培养基中加入NMN,可显著降低NAP1L2蛋白的表达水平 ,提高了骨髓干细胞分化为成骨细胞的能力。

图2 成骨细胞的茜素红染色的显微镜图

总之,本研究中,研究人员通过对比年轻和老年骨髓干细胞基因表达谱,确定了NAP1L2基因与骨髓干细胞的衰老及成骨分化密切相关,证实了抑制NAP1L2基因表达可显著提高骨髓干细胞的分化能力。

此外,研究人员还发现,NMN可与NAP1L2蛋白结合,并抑制其活性,提高了骨髓干细胞分化为成骨细胞的能力。

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