什么是NMN

作者: Candicy, 北京协和医学院,公共卫生专业硕士
NMN的分子结构
NMN的分子结构

NMN:人类衰老干预技术革命中的定海神针

2013年12月,哈佛大学医学院大卫·辛克莱尔(David Sinclair)教授在世界权威杂志《Cell》上发表“用NMN提升细胞内NAD+含量一周后,小鼠寿命延长了30%”的研究成果,首次公开证实NAD+前体NMN可以逆转衰老、延长寿命。这项研究轰动世界,也从此开启了NMN在衰老抑制和衰老干预领域一骑绝尘的局面。

截止目前,《Nature》、《Science》、《Cell》三大国际权威期刊已发表100余篇NMN及其代谢物NAD+的相关报道,展示了NMN在延缓衰老、修复DNA损伤、调节代谢、保护心脏等领域的显著效果。

2021年4月23日,《Science》重磅上线了全球首个NMN人体临床试验结果,进一步确认了NMN对人体的安全性和有效性,成为人类抗衰新时代的里程碑。

第一章:NMN的来龙去脉

NMN(Nicotinamide Mononucleotide,简称NMN),即烟酰胺单核苷酸,是一种天然存在于人体中的物质。在分子水平上,它是一种核糖核苷酸,是遗传物质RNA的基本结构单元;在结构上,它由烟酰胺基团、核糖和磷酸基团组成(如图1),NMN在细胞内转化成NAD+(Nicotinamide Adenine Dinucleotide,即烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)从而发挥功能。

图1: NMN的分子结构
图1: NMN的分子结构

人体大约由40万亿个细胞组成,这些细胞中时时刻刻在发生各种各样的生化反应,从而维持细胞功能和人体的正常运转。

就像煤炭的燃烧需要火种和氧气一样,在细胞的各种生化反应中,酶是“火种”,可以促进细胞内生化反应的发生,而辅酶则是“氧气”,是酶发挥功能所必需的“辅助”分子,二者缺一不可。

NAD+是人体内最重要、用途最广的辅酶之一,也是机体内除水之外,含量最丰富的分子。

当NAD+在线粒体中作为辅酶发挥作用时,它可以参与能量代谢过程,比如常见的三羧酸循环,这个过程中所需的NAD+的量较少。

当NAD+参与DNA修复时,它便成为一种消耗品,年龄增长、环境辐射等因素会引起DNA损伤的积累,从而导致细胞内NAD+浓度降低。

NAD+还可以激活一组被称作“长寿蛋白”的Sirtuins蛋白,调控它们的基因表达,从而减少疾病的发生,延缓衰老。然而,正如David Sinclair所说:“随着年龄的增长,人体内的NAD+浓度会逐渐降低,由此导致的长寿蛋白活性下降,是人类在衰老过程中发生疾病的主要原因。”因此,在衰老过程中自然的增加细胞内的NAD+水平可能会减缓或逆转某些衰老过程。

NMN可以直接转化成NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸),并且更易被细胞吸收和利用。因此,NMN补充剂成为提高体内NAD+水平的首选。

第二章:我们为什么要关注NAD+?

自1906年NAD+被发现以来,该分子因其在人体内的丰富含量​​以及在维持生命活动的关键作用而受到科学家的关注。在动物研究中,提高体内NAD+水平,在改善代谢和年龄相关疾病(如糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病和免疫功能下降)等领域效果显著,并展现了抑制衰老的特性。

①NMN可以改善重症新型冠状病毒肺炎患者的症状

2019年新型冠状病毒肺炎(以下简称COVID-19)席卷了多个城市,导致全球数百万人感染,科学家们一直在寻找一种安全有效的治疗方法。

统计数据显示,COVID-19在老年人中的感染率更高。在80岁及以上的患者中,约有13.4%死于COVID-19,而在50多岁和20多岁的患者中,这一比例仅为1.25%和0.06%。牛津大学的一项包含了1740万英国成年人的研究表明,年龄是与COVID-19死亡相关性最强的危险因素。

鉴于该病毒对老年人的危害较大,一些从事老年病学研究的科学家表示,从抗衰老的角度进行探索,可能是减轻COVID-19及未来可能出现的其他传染病对老年人健康损害的长效解决方案。

尽管还需要做更多的研究来证实这个观点,但最近的一项研究已将NMN等NAD+补充剂列为潜在的治疗方法之一。科学家们还表示,老年人可能会受益于NAD+所带来的长寿效应,并防止细胞因子风暴(免疫系统被过度激活,攻击自身健康的细胞,从而导致多器官衰竭、休克甚至死亡)的发生。

最近一项暂未经同行评审的研究显示,NAD+对于人体的先天性病毒免疫防御系统至关重要,在对抗病毒的过程中会消耗人体内的NAD+,这可能是发生各种新冠肺炎症状的根源。因此,研究人员正试图评估应用NAD+是否可以帮助人类战胜COVID-19的大流行。

哈佛大学医学博士Robert Huizenga与全美最顶尖医院西达塞纳医学中心(Cedars Sinai)联合发布了一个报告,他们应用NMN鸡尾酒疗法对新冠肺炎重症患者进行了治疗,不仅平息了新型冠状病毒引发的细胞因子风暴,并且在12小时内降低了患者的发烧和炎症水平。

在COVID-19大流行期间,NMN因其在维持免疫系统平衡方面的作用而受到越来越多的关注,这可能是治疗新型冠状病毒引起的细胞因子风暴的潜在方法。初期的临床试验已经证实了NAD+对COVID-19的积极疗效和安全性,虽然不能保证完全治愈,但许多科学家和医生认为NAD+对COVID-19的影响值得被深入研究,NAD+有望成为一种可行且有效的治疗手段。

②NAD+可以延缓衰老

NAD+是唤醒长寿蛋白的“分子钥匙”,是长寿蛋白维持基因组完整性和修复DNA损伤的“燃料”。动物研究结果表明,提高体内NAD+水平可以激活长寿蛋白,延长酵母、蠕虫和小鼠的寿命。在动物研究中NAD+显示出了令人鼓舞的抗衰老结果,科学家们正在研究如何将这些结果转化应用到人类。

③NAD+可以改善代谢紊乱

NAD+是维持线粒体功能,稳定能量输出的关键之一。衰老和高脂饮食都会导致体内NAD+水平的降低,而应用NAD+补充剂可以缓解小鼠饮食和衰老引发的体重增加,并提高小鼠的运动能力。另外一项研究中,NAD+逆转了雌性老鼠的糖尿病症状,显示出了NAD+作为治疗代谢紊乱(如肥胖)新策略的巨大潜力。

④NAD+可以减少心脏损伤

提高NAD+水平可以保护并改善心脏功能。在小鼠中,应用NAD+补充剂可以提高心脏中NAD+的水平,并减轻因缺血和再灌注造成的心脏损伤。NAD+补充剂还可以保护小鼠免受心脏异常增大的影响。

⑤NAD+可以防止神经变性

在患有阿尔茨海默症的小鼠中,提高NAD+的水平,可以减少破坏细胞信号传导的大脑白质的堆积,增强认知功能。当出现大脑供血不足时,提高NAD+的水平还可以保护脑细胞免于死亡。大量的动物模型研究展示出了NAD+在延缓大脑衰老、抵御神经变性和改善认知能力的方面的广阔前景。

⑥NAD+可以保护免疫系统

随着年龄的增长,人体的免疫系统功能减弱,疾病发生率更高,恢复期更长。而最近的一项研究表明,在免疫应答和衰老过程中,NAD+水平在调节炎症反应和细胞存活方面发挥着重要作用,这说明NAD+有潜力成为免疫功能障碍的治疗手段。

第三章:NAD+和NMN在人体内的产生和转化利用

NAD+在人体内是如何产生的?

人体会自发的将NAD+前体转化生成NAD+。人体内NAD+的前体主要有五种:色氨酸、烟酰胺(NAM)、烟酸(NA)、烟酰胺核糖(NR)和烟酰胺单核苷酸(NMN)。其中,NMN是NAD+合成过程最后步骤的成分之一(如图2),因此,NMN也被称为NAD+的直接前体(即一步到位实现NAD+合成)。

图2: NMN转化生成NAD+
图2: NMN转化生成NAD+

这些前体都可以通过食物获得。其中,烟酰胺(NAM)、NA和NR都是维生素B3的转化形式。它们一旦进入体内,细胞就会通过几种不同的转化途径合成NAD+。

第一条途径被称为从头合成途径(De novo pathway)。De novo 是一个拉丁语,含义是“从头开始”。这条途径从NAD+前体色氨酸开始,并由此逐步转化生成NAD+。

第二条途径被称为补救合成途径(Salvage pathway)。这条途径类似于回收再利用,因为它是从NAD+降解的产物中转化产生NAD+。事实上,机体内的所有蛋白质都需要规律的进行降解,以防止它们过度积累损害健康。作为合成和降解循环的一部分,在酶的作用下,NAD+的降解产物被转化为NAD+,从而进行再降解和再合成。

如何提高体内NAD+的水平?

卡路里限制,即禁食或减少卡路里摄入量,已被证明可以提高NAD+的水平和长寿蛋白的活性。在小鼠中,卡路里限制引起的NAD+和长寿蛋白活性的增加表现出良好的延缓衰老效果。虽然NAD+存在于某些食物中,但因其含量较低,仅通过饮食尚无法达到影响细胞内NAD+浓度的程度,而服用NMN补充剂,已被证明是可提高NAD+水平直接而有效的方法。

为什么选择NMN作为NAD+补充剂?

随着年龄的增长,细胞内NAD+的浓度会逐渐降低。由于NAD+分子较大,不易被吸收,直接口服或施用NAD+也无法对新陈代谢产生积极影响,因此,必须通过补充NAD+前体分子的方式来提高NAD+的利用度,而NMN比NAD+更易吸收利用,是提高细胞内NAD+浓度的最优选择。

研究显示,注射NMN可以提高身体多个部位的NAD+浓度,包括心脏、肾脏、肝脏、胰腺、睾丸、脂肪组织、骨骼肌、眼睛和血管等,并且NMN的吸收利用效率非常高,口服NMN15分钟后,小鼠肝脏中的NAD+水平便可以显著增加(如图3)。

图3: 注射NMN后小鼠肝脏中NMN和NAD+含量变化
图3: 注射NMN后小鼠肝脏中NMN和NAD+含量变化

NMN补充剂的安全性和副作用

在动物实验中,NMN表现出良好的安全性,NMN的人体临床试验也在逐步开展。并且,就当前的研究结果来看,NMN在很大程度上是安全无毒的,即使是在高浓度的小鼠和人体试验中。此外,小鼠长期(一年)口服NMN也没有出现毒性作用,首次的人体临床试验也证实单剂量使用NMN补充剂无毒性作用。

2019年11月发表的一项针对日本男性的研究指出,服用NMN后受试者血液中的胆红素水平轻微升高,但是仍处于正常范围。因此,未来的研究会继续侧重于NMN的长期安全性和有效性。NMN与任何其他已知的副作用无关。

第四章:NMN和NAD+的历史

1906年,Arthur Harden和William John Young在啤酒酵母提取液体中发现了一种“因子”,可以促进糖发酵成酒精。这个“因子”,当时被称为“辅酶”,结果被证明是NAD+。

Arthur Harden和Hans von Euler-Chelpin一起,继续深入研究了发酵的奥秘。1929年,他们因深入了解这些过程,包括发现很快被称为NAD+的分子的化学形状和性质而获得了诺贝尔奖。

1930年,另外一位诺贝尔奖获得者Otto Warburg发现了NAD+在促进许多生物化学反应方面的核心作用。NAD+作为能量转移的载体,是完成所有生化反应所需能量的基础。

1937年,威斯康星大学麦迪逊分校(University of Wisconsin, Madison)的Conrad Elvehjem和他的同事们发现,补充NAD+可以治愈狗的糙皮病,也被称为“黑舌病”。对于人类来说,糙皮病会导致一系列症状,包括腹泻、痴呆和口腔溃疡。

在40年代和50年代,Arthur Kornberg对NAD+的研究帮助他发现了DNA复制和RNA转录背后的原理,这两个生物过程对生命至关重要。

1958年,Jack Preiss和Philip Handler发现了烟酸(NA)转化NAD+的三个生化步骤。这一系列步骤如今被称为Preiss-Handler途径。

1963年,Chambon、Weill和Mandel报告称,NAD+提供了激活重要核酶所需的能量,这一发现为DNA修复酶PARP(PARP在修复DNA损伤和调节细胞死亡方面有着关键作用,其活性变化与寿命变化有关联。)的一系列研究发现奠定了基石。

1976年,Rechsteiner和他的同事们发现,除了作为能量转移分子的经典生化作用之外,NAD+似乎在哺乳动物细胞中具有一些其他的重要功能。

在这项发现的基础上,Leonard Guarente及其同事们进行了更深入的研究,发现NAD+可以调节长寿蛋白(Sirtuins)的活性,保持某些基因“沉默”,从而延长寿命。

从那时起,人们对NAD+及其NAD+前体(如NMN)的兴趣日益浓厚,因为它们具有改善许多与年龄相关的健康问题的潜力。

NMN的未来

NMN在动物试验中显示出了良好的延缓衰老和改善年龄相关疾病的效果,它的作用和功能可能不止于此,目前,越来越多的研究和人体临床试验正在进行中,将为我们揭开NMN的神秘面纱,推动人类抗衰老研究的进展。