延缓衰老的四大“法宝”

随着时间流逝，我们正在不可避免地走向衰老与死亡，与此同时，世界上最优秀的科学家们也在孜孜不倦地寻找着衰老的本质与延缓衰老的手段。在大量的实验与研究分析之后，科学家们逐渐在接近衰老的本质，在这一过程中，有四种行之有效的延缓衰老的办法被科学家们发现了。

衰老——一种可控制的生理过程：

白发、皱纹、衰退的肌肉力量和越来越差的记性……在生活中，每当身边的人或者自己身上出现这种情况，都一定会有人感叹一句：“真是老了。”没错，这些都是衰老的一些外在表征，延缓衰老也是在对抗这些生理过程。不过，在探讨如何延缓衰老之前，我们需要明确：衰老到底是什么。
目前，学界公认的衰老现象符合以下三个特点：首先，这个现象随着年龄的增长逐渐出现；其次，如果使用某些方式去增强它们，那么衰老过程就会加速；最后，如果使用正确的干预或者治疗手段，它们便可以减缓、停止甚至逆转。
符合这些特点的生理过程可以分为三类：首先是分子层面的衰老——我们的遗传密码库：DNA和染色体的不稳定；其次是细胞内部功能的紊乱：细胞功能以及细胞器功能的障碍；最后是细胞外部环境的异常：细胞间通讯以及微环境失衡，慢性炎症持续发生。
这些特征并不单独存在，它们互相关联，牵一发而动全身，对减缓衰老的方法的开发提出了很高的要求。但是，科学家们仍然找到了四个可操作的切入点，它们分别是促进细胞自噬、抑制mTOR、希诺裂和提升NAD。

细胞自噬——细胞的内部“扫除”

自噬，顾名思义就是自我吞噬，与名字不同，自噬不是细胞的自我毁灭机制，而是自我保护机制，是一种细胞大扫除的方式。如果把细胞比作一个工厂，每当工厂中产出了劣质产品、积累了生产过程中的垃圾，抑或是生产用的设备老化不好用了，如果就这样把它们放着不管，那么总有一天整个工厂都会被垃圾塞满，不再能正常运行了，需要及时清理或者回收才能保证工厂的正常运作。自噬就是细胞的回收机制，对于错误折叠、使用完了需要回收的分子以及功能退化的线粒体等细胞器，都需要通过自噬途径来降解。

自噬与衰老息息相关，随着年龄衰老，组织中的自噬活性会逐渐降低，而自噬活性降低又会反过来促进衰老。抑制小鼠体内的自噬行为后，科学家们观察到小鼠的寿命大大缩短，甚至出生后早期就去世；在增强自噬后，在多个物种，如酵母、线虫、小鼠中都观察到衰老延缓和寿命增长。多种器官和系统的衰老都和自噬相关，如神经退行性疾病——随着年龄增长，大脑中多个和自噬相关的重要基因的活性都在下降；心血管疾病——心肌肥大症患者的心脏细胞中也发现了自噬基因的表达减少；糖尿病——在糖尿病模型小鼠中，肝脏自噬下降，激活它们肝脏中的自噬相关基因后肝脏部分功能恢复，胰岛素抵抗也缓解了。
既然自噬如此有效，那么如何启动我们身体中的自噬呢？这一方法也被科学家们发现了，而且非常简单，那就是限制热量——减少我们身体中摄入的能量，但不至于营养不良就可以了。小到线虫，大到恒河猴，大量的动物实验都证明限制热量可以增加寿命，而流行病学研究也证明热量限制对人类同样有效，这可能是延缓衰老最简单、最易行且最自然的方法。当我们限制了身体中的热量，mTOR，也就是我们即将介绍的雷帕霉素作用靶点（mechanistic Target of Rapamycin）就会被激活，启动下游一系列自噬相关通路以及长寿相关基因，从而减少细胞中毒性蛋白积累、提升“细胞发动机”线粒体的功能、减少不必要的细胞死亡、增加干细胞的利用效率以及减少癌变等，从多个角度全方位的提升身体的健康，延缓衰老。

mTOR——来自复活节岛的细菌打开了通向长寿的大门

在自噬这一部分中我们提到了一个关键基因——mTOR（mechanistic Target of Rapamycin，雷帕霉素作用靶点），限制热量可以激活这个基因，从而启动自噬达到延缓衰老的效果。但是这个基因在身体中有什么功能，而雷帕霉素到底又是什么呢？事情可以追溯到1960年代，加拿大主导了一次前往南美智利复活节岛的探险活动，在那次探险行动中，医生们提取了数种土壤样本，因为岛上的原住民叫做雷帕努伊人（Rapa Nui），其中分离出来的一种细菌分泌的抗生素被医生们命名为雷帕霉素。
说到复活节岛，第一个想到的肯定是那深眼窝的大脸石像，但是谁又能想到，在岛上的土壤中发现的细菌开启了一个价值数十亿美元的药物产业。1990年，在对雷帕霉素的开创性研究中，研究人员发现了一种在多个物种中都存在，且形状和组成都非常相似的蛋白，这个蛋白被称为mTOR，是调控细胞生长、增殖、代谢和自噬等关键过程中的重要节点。它的重要性非比寻常，因此在生物的进化历程中几乎没有改变。通过结合不同的信号分子，mTOR在细胞中会以两种复合物的形式存在，分别被称为mTOR1和mTOR2，这两种分子调控的功能各不相同，其中mTOR1对雷帕霉素高度敏感，会被雷帕霉素抑制。
实验中发现雷帕霉素对酵母、线虫、果蝇和小鼠的平均寿命和最大寿命都有着显著的延长。虽然机制还不太明确，但是雷帕霉素通过抑制mTOR来延长寿命的可能机制大概有如下几个：1，减缓蛋白质翻译速度，降低翻译错误率。2，解除自噬抑制，增强自噬水平。3，改善免疫系统功能，使衰老的免疫系统再次恢复功能。4，抑制细胞增殖，从而带来预防癌症以及抗癌效果。5，激活干细胞，在老年小鼠中，抑制mTOR可以激活全身干细胞的活性。6，衰老组织中mTOR过度激活导致自噬被抑制，氧化压力增大，抑制mTOR可以延缓衰老。
抑制mTOR好处多多，但是雷帕霉素对人类来说并不是什么“长寿药”。在美国，雷帕霉素被FDA批准作为器官移植后的免疫抑制药物，以及肾细胞癌的化疗药物，雷帕霉素有着很强的免疫抑制效果。因为实验中的动物都生活在无菌环境中，因此才只能发现雷帕霉素延长寿命的好处。在器官移植后使用雷帕霉素作为抗排异药物的患者中，34% 的患者出现病毒感染，16% 出现真菌感染，对健康人来说，长期使用雷帕霉素并不会带来正面效果。
mTOR是未来延缓衰老的研究热点，如何在不影响正常生理功能的情况下调控mTOR的功能，是人类延长寿命的关键。

希诺裂——清除身体中的“空饷员工”

我们的身体中，有一部分细胞正在“领着空饷”，它们被称为衰老细胞（Senescent cells），这是一种处于持久且难以逆转的增殖停止状态的细胞，一般细胞在经历急性或者慢性损伤之后就会一蹶不振，进入这种状态。随着年龄的增长，这种细胞在身体的各个位置中都有积累且越来越多。比起健康的年轻人（小于35岁），健康的老年人（大于65岁）的身体中积累的衰老细胞要多2-20倍。

这些细胞不仅消极怠工，还会分泌一系列的信号分子，这些分子一开始可以吸引免疫细胞来清除受损细胞，有些正面效果。但是衰老细胞并不甘心就这么被清除，它们会通过通过衰老细胞抗凋亡通路（Senescent Cell Anti-Apoptotic Pathways，SCAPs）来逃过免疫细胞的追捕。这些留下来的衰老细胞就像坏掉了的水龙头，会持续不断地发出信号，如果免疫细胞不能及时清除这些衰老细胞，这些信号就会成为疾病的“温床”。长期存在的信号会导致慢性炎症，组织纤维化等，促进疾病的进展，加速动脉粥样硬化、糖尿病以及阿兹海默病等衰老相关疾病的发展。

为了清除这类细胞，梅奥医疗国际的Kirkland教授提出了希诺裂（Senolytics），也就是衰老细胞清除药物这个概念，这种药物会直接作用于衰老细胞，关闭衰老细胞的衰老细胞抗凋亡通路，使得衰老细胞可以被身体的免疫系统发现并清除，从而延缓组织衰退。目前有两种药物已经获批在人类中应用。第一种是从黄栌树中发现的一种强效的抗衰成分，这种成分叫做漆黄素（Fisetin）。在实验中，科学家们发现漆黄素可以清除小鼠体内的老化标记，延长小鼠寿命，减缓老化相关疾病，而人体组织实验中也观察到了相似的现象。另外一种则是由存在于多种水果、蔬菜，谷物中的化合物檞皮素，和一种抗肿瘤药达沙替尼联合用药来去除衰老细胞。
希诺裂在多种衰老相关小鼠疾病模型中均展现出治疗活性，也在肺和肾纤维化这种衰老病的治疗中起到了积极效果。越来越多的衰老相关疾病组织中都发现了衰老细胞的身影，希诺裂这种新型技术在将来的发展前景可以说是相当广阔。

NAD提升——给身体工厂上上油
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide Adenine Dinucleotide, NAD）是细胞能量代谢工厂中的传送带，它的运行情况直接关系着细胞的死活。随着工龄增加，这个传送带也会变得破破烂烂的——多个研究支持，随着年龄增加，NAD在细胞中的含量会逐渐减少。如果缺少了这根传送带，细胞中的工厂可就要全面停摆了，一旦能量工厂罢工，细胞会直接死亡。同时，它还是构筑我们生命密码——DNA的建筑材料，当DNA因为各种原因遭受损伤时，身体会分解NAD来修复我们的DNA。若维修材料不够，DNA损伤过重，细胞也会直接死亡。为了让细胞保持健康运作，补充NAD是我们急需的任务。
补充NAD和补充血糖不一样，吃下葡萄糖，血糖就能立竿见影地升上去，但NAD不一样。NAD分子的大小要比葡萄糖大得多，因此没有办法直接被细胞摄取吸收，就像巨大的机器运不进工厂的大门一样，此时最好的办法就是把流水线的零件一点一点运进工厂。人体中合成NAD最主要的途径叫做回收合成途径，即把NAD参与生化反应后产生的副产物进行回收再利用，再变回NAD，人体中约为 85–90%都是通过这种途径合成回来。从这个合成途径下手，可以确保补充NAD的有效性和安全性。
烟酰胺单核苷酸（Nicotinamide MonoNucleotide, NMN）和烟酰胺核糖（Nicotinamide Ribose, NR）是NAD在这一过程中的两个分子，比起NAD，NMN和NR要小得多，可以更容易的被细胞摄取。无论补充NR还是NMN，都可以恢复细胞中NAD的含量。NAD的含量增加可以激活对应的长寿蛋白，从而可以预防或者减轻多种衰老相关疾病，如糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病等。

总而言之，这四大关键路径从根本机制上出发，为我们未来寻找延缓衰老，探索健康老龄化指明了切实的路径。在科学发展迅猛的今天，我们每个人都有可能从这些技术中获益，迎接更加健康长寿的未来。

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