清除衰老脂肪细胞，使肥胖人群的脂肪组织“复瘦”

肥胖的日益增长的威胁与发展的治疗手段

肥胖会导致多种问题，如高血压，组织慢性炎症，糖尿病等，无时不刻威胁着我们的健康，同时也会增加医疗支出，间接增加社会经济负担。中央出台了多个相关政策。2024年6月，国家卫生健康委等16个部门联合制定了《「体重管理年」活动实施方案》，年底，卫健委发布《体重管理指导原则（2024年版）》，制定了详细的减肥策略。这些无不显示了在中国，肥胖问题已经多么严重。

人人都知道肥胖不好，因此，许多和减肥相关的技术正在迅猛发展。不久之前，有效且安全地减肥还十分困难。现在，随着手术方法的改进和针对胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体的药物发展，人们可以更容易地大量减重。减重带来了许多立竿见影的健康益处，胰岛素抵抗、2型糖尿病和脂肪肝这些典型的肥胖相关疾病可以立刻缓解。

无论是当下最先进的Roux-en-Y胃旁路手术（Roux-en-Y gastric bypass, RYGB）还是GLP-1激动剂，会大大减少患者的热量摄入，从而帮助肥胖患者减肥，但是，这两种方法不针对于脂肪细胞本身。所以，科学家们对这种快速减重患者的脂肪组织产生了好奇，在快速的脂肪储量变化下，脂肪组织是否也出现了什么变化呢？因为快速瘦下来对人的健康有十分全面的帮助，研究脂肪组织的变化，或许可以找出一些代谢改善机制的通路。

潜藏在脂肪组织中的衰老细胞

英国帝国理工大学的斯科特对进行过减肥手术的人群进行了研究，他收集了70位接受了减重治疗的肥胖患者在减肥前后的脂肪组织，使用样本配对分析和组学研究，比较这两种组织之间微环境和细胞状态的变化。在全面分析了这70位患者的171,000多个细胞之后，Scott发现，在患者接受完治疗变瘦的过程中，脂肪组织也被重塑，显著抑制了脂肪组织中的慢性炎症、细胞应激与衰老。胖人的脂肪组织中，细胞出现衰老（senescence）特征，减重后多数应激与衰老相关基因表达降低，部分细胞恢复至瘦人状态。说明衰老细胞在肥胖病理中起重要作用，其清除或可作为潜在治疗策略。

希诺裂治疗肥胖相关疾病的潜力

希诺裂（senolytics），也就是衰老细胞清除剂是一种有效的清除衰老细胞的策略。美国罗切斯特大学梅奥医学中心的詹姆斯·柯克兰（James Kirkland）在2019年就进行了这种尝试。在肥胖相关的二型糖尿病小鼠模型的内脏脂肪细胞中，他们发现了衰老细胞大量存在。在这种小鼠模型中，小鼠的胰岛素敏感性弱，脂肪生成能力差，有很严重的炎症以及糖尿病并发症，处于非常不健康的状态下。于是他们尝试用两种方式去除衰老细胞，第一种方式是创造了一种转基因小鼠，在这种小鼠里，他们把自杀基因和一种衰老细胞相关的蛋白质绑定在一起，在衰老细胞中，这种蛋白质会大量表达，从而也会激活自杀基因，定向清除衰老细胞。第二种则是希诺裂清除，使用达沙替尼（Dasatinib）和槲皮素（Quercetin）的D+Q组合，间歇性使用以诱导衰老细胞凋亡，而不影响正常细胞。

测试结果非常喜人，GTT（葡萄糖耐量）、ITT（胰岛素耐量）、胰岛素夹持试验均显示，清除衰老细胞后胰岛素敏感性增强，同时，小鼠的长期血糖控制也得到了改善，许多衰老相关基因被抑制，脂肪生成能力得到改善，炎症减少，心脏、肾脏功能也得到了加强。

参考文献
Miranda A M A, McAllan L, Mazzei G, et al. Selective remodelling of the adipose niche in obesity and weight loss[J]. Nature, 2025: 1-11.
Palmer A K, Xu M, Zhu Y I, et al. Targeting senescent cells alleviates obesity‐induced metabolic dysfunction[J]. Aging cell, 2019, 18(3): e12950.